O ensaio clínico também conhecido por estudo clínico ou pesquisa clínica é constituído por estudos de caráter experimental ou quase-experimental, realizado com vários participantes. A pesquisa se concretiza com a observação de dois grupos idênticos. Verifica-se a efeito produzido. Esse tipo de delineamento de pesquisa é comum na área da saúde.
O diagnóstico do câncer ou de outras doenças graves de difícil tratamento e prognóstico é sempre um momento difícil para pacientes, amigos e familiares. É quando se inicia a procura de informações pelos caminhos a serem percorridos na tentativa de responder a diversas dúvidas. As principais são os tipos de tratamentos disponíveis e a existência de e novos estudos clínicos sendo realizados para obter melhores resultados e como eles ocorrem.
A realização de ensaios clínicos em seres humanos colabora para a compreensão e para a capacidade do tratamento de doenças, sendo parte fundamental no progresso da prática clínica.
Que é Ensaio Clínico?
Ensaio clínico ou estudo clínico é um método de investigação científica realizada em seres humanos para elaboração de novos fármacos ou tratamentos. Os ensaios clínicos são necessários para comprovar o mecanismo de ação de medicamentos, os prováveis benefícios e seus eventos adversos, além de viabilizar a oferta de tratamentos ainda não disponíveis na prática clínica. (BRASIL, 2019).
O ensaio clínico é o delineamento adotado no campo da saúde que mais se assemelha ao plano experimental clássico e, por isso, é reconhecido como o mais poderoso para avaliar a eficácia de um tratamento, seja ele efetivado por fármacos, por cirurgia ou por qualquer outro tipo de intervenção. Com efeito, quando conduzidos cuidadosamente, os ensaios clínicos apresentam uma chance de chegar a um resultado mais seguro em comparação a outros tipos de pesquisa.
De acordo com a SBPPC – Sociedade Brasileira de Profissionais em Pesquisa Clínica- SBPPC (2018), ensaios clínicos são estudos realizados em seres humanos objetivando comprovar a eficácia e segurança de um medicamento, vacina, produto para saúde, cosmético ou alimento, sujeitos ao controle sanitário. Em outras palavras, um ensaio clínico é uma pesquisa científica que pretende responder um questionamento de uma dada intervenção como um medicamento, um produto para a saúde, um alimento, um cosmético, uma vacina, enfim, esta intervenção necessita ser controlada para garantir sua segurança e a eficácia.
Os ensaios clínicos constituem um tipo de pesquisa em que o investigador aplica um tratamento – denominado intervenção – e observa os seus efeitos sobre um desfecho. São estudos de caráter experimental ou quase-experimental, realizados com pessoas que deles participam voluntariamente. Em sua forma mais simples, os ensaios clínicos utilizam dois grupos idênticos de pacientes: o grupo experimental ou de estudo e o grupo controle. Os ensaios clínicos são utilizados principalmente para verificar a eficácia de tratamentos e de medicamentos. Mas podem ser usados também na avaliação de cuidados com a saúde. (Gil, 2019).
Diferença entre Grupo Experimental e Grupos de Controle
O grupo experimental (ou de estudo) avalia o efeito de um novo tratamento. O grupo de controle recebe o tratamento convencional ou placebo.
O placebo é um medicamento de aparência idêntica ao administrado no grupo experimental, com a diferença de que não contém o princípio ativo, sendo, portanto, inócuo. Assim, estuda-se o efeito de um novo tratamento comparado ao de outro já conhecido ou o efeito de uma nova droga contra o efeito do placebo.
Objetivos dos Ensaios Clínicos
Segundo Gil (2019), seu objetivo fundamental é o de responder questões referentes à eficácia de novas drogas ou tratamentos.
Os ensaios clínicos objetivam responder questões e gerar conhecimento, podendo beneficiar futuros pacientes e, a partir da medicina baseada em evidências e sua hierarquia de níveis de evidência, auxiliar a melhoria dos cuidados médicos. A prática médica tem como objetivo oferecer a melhor assistência para um paciente ou grupo. (GOUY; PORTO; PENIDO, 2018).
Segundo a ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária (2015), os ensaios clínicos são pesquisas realizadas em seres humanos com o objetivo de descobrir ou confirmar os efeitos clínicos e/ou farmacológicos e/ou qualquer outro efeito farmacodinâmico do medicamento experimental e/ou identificar qualquer reação adversa ao medicamento experimental e/ou estudar a absorção, distribuição, metabolismo e excreção do medicamento experimental para verificar sua segurança e/ou eficácia.
Exemplos de Ensaios Clínicos
Os ensaios clínicos podem ser utilizados, por exemplo, para avaliar a contribuição de serviços psicossociais na reabilitação de usuários de drogas; o papel de agentes de saúde na prevenção de fraturas em pessoas idosas; os efeitos de exercícios aeróbicos no volume do leite produzido por mulheres lactantes; e a eficácia dos cuidados geriátricos na reabilitação de pacientes com fraturas. (GIL, 2019).
De acordo com a ABRALE – Associação Brasileira de Linfoma e Leucemia (2016), por exemplo, um grupo recebe o tratamento padrão e outro recebe a combinação entre o tratamento padrão e novo tratamento. Os ensaios clínicos experimentam novas terapias contra os diversos tipos de câncer existentes. Nestas pesquisas se estudam medicamentos, interação medicamentosa, ou seja, mistura entre as drogas. Os ensaios clínicos podem inclusive estudar novas formas para realização de cirurgias, administrar o tratamento, ou o medicamento. Todas as terapias atuais contra o câncer já foram ensaios clínicos no passado.
Metodologia do Ensaio Clínico
A metodologia do ensaio clínico é a experimentação, ou o método experimental, que provoca artificialmente a aparição dos fenômenos em certas circunstâncias determinadas, de acordo com a hipótese a ser verificada. É pela experimentação que se conclui a validade ou não das hipóteses de trabalho estabelecidas. A partir da experimentação e confirmação da hipótese, parte-se desta situação particular para a generalização, que é o processo de método indutivo. (SANTOS; PARRA FILHO, 2017).
A ABRALE (2016) designa a randomização como um grupo ao acaso. Embora existam outras técnicas, é geralmente feita por um computador, garantindo que todos os grupos de participantes (pacientes voluntários) sejam semelhantes. Alguns ensaios clínicos sorteiam o mesmo número de participantes para cada grupo, já outros estudos randomizam números diferentes. É importante salientar que os grupos podem ou não ter o mesmo número de participantes voluntários.
Ensaio Clínico Randomizado
Segundo Marconi e Lakatos (2017) o delineamento do ensaio clínico randomizado é composto por: a definição do objetivo; seleção de participantes; a medição de variáveis; a definição dos procedimentos de tratamento (dosagem, frequência, duração do tratamento, efeitos colaterais, tratamento auxiliar, distribuição da droga, comparação de políticas de tratamento); e randomização (indivíduos selecionados divididos em dois grupos: um recebe tratamento; outro recebe placebo.
Randomizar é tornar a seleção dos participantes do estudo aleatória, ou seja, é aleatorizar. É garantir que a probabilidade de paciente ser designado para o grupo intervenção ou grupo experimental é igual a de ser alocado para o grupo controle. A importância da randomização é equilibrar os grupos e torná-los comparáveis quanto as características de base dos pacientes, fatores prognósticos ou de risco, conhecidos e desconhecidos, que possam comprometer os desfechos investigados (fatores de confundimento).
Um único estudo frequentemente é insuficiente para detectar ou excluir com segurança moderada, porém clinicamente relevante, a diferença de efeitos entre dois tratamentos. Devido a isto, elaborar um ensaio clínico randomizado, com estimativas corretas para calcular o tamanho do universo amostral e poder estatístico pertinente exige, em sua maioria, um tamanho amostral bastante significativo.
Os ensaios clínicos randomizados são o mais confiável método para avaliar a eficácia de um tratamento ou intervenção. Independentemente dos resultados de um ensaio clínico randomizado conseguirem ou não significância estatística, o desenho do estudo, a condução e o relato dos dados devem ser elaborados com alta qualidade.
Qualidade do Ensaio Clínico Randomizado
As principais competências que caracterizam um ensaio clínico randomizado de qualidade são:
- Randomização adequada (geração da sequência de alocação),
- Garantia do sigilo de alocação, o esquema de cegamento;
- Análise por intenção de tratar, as perdas de seguimentos, bem como outras fontes de viés, como interrupção precoce do estudo por benefício.
Através desses dados, é composta uma tabela descritiva que permite a comparação entre os estudos e uma visão geral para a realização de um julgamento qualitativo e concluir se os estudos incluídos possuem a qualidade metodológica comprometida. (BRASIL, 2015).
Técnicas de Randomização
As técnicas para randomização pode ser a utilização de uma central via internet (web); ou de um sistema de interação por ligação telefônica; se não for possível utilizar os métodos anteriores, se pode fazer uma lista de números aleatórios, anotá-los sequencialmente, inseri-los em envelopes e selá-los. É imprescindível garantir que os envelopes sejam opacos, e que impeçam a visualização por contraste da luz.
Classificação da Randomização
A randomização pode ser classificada como:
a) Adequada: seria quando o método de randomização está descrito de forma clara e sem gerar dúvidas quanto ao procedimento
b) Inadequada: seriam a utilização de números alternados par-ímpar, dias da semana, envelopes abertos ou qualquer informação que indique a quebra do sigilo de alocação.
c) Não reportada: seria quando o artigo afirma que o estudo é um ensaio clínico randomizado, porém não descreve o método. (BRASIL, 2012).
Objetivos da Randomização
Os objetivos da randomização é garantir que os elementos participantes dos grupos apresentem em nível de igualdade:
- Fatores de risco;
- Cegamento;
- O acompanhamento de aderência ao protocolo (há pessoas que participam da pesquisa do início ao fim, outras que desistem no meio do caminho; se o número de pessoas que deixam de aderir ao protocolo se tornar significativo, os resultados da pesquisa perdem a confiabilidade);
- A medição do desfecho;
- A análise dos resultados.
Formas de Cegamento de Estudos Randomizados
A randomização é importante porque garante que sejam semelhantes, além de garantir a imparcialidade por parte dos pesquisadores que conduzem o estudo. Uma das formas de garantia da imparcialidade da pesquisa é a utilização do processo de “cegamento” o qual pode ser:
- Estudo simples-cego ou unicego: ensaio em que apenas o investigador sabe que participante da pesquisa recebeu tratamento, ou seja, o médico sabe em que grupo o paciente está, mas não o paciente.
- Estudo duplo-cego: estudo em que nem o pesquisador nem os indivíduos submetidos ao tratamento sabem a que grupos pertencem (um que recebeu droga, outro que recebeu placebo) nem o médico, nem o paciente sabem em que grupo estão;
- Estudo não-cego: ensaio em que pesquisador e integrantes da pesquisa sabem a que grupo pertence cada indivíduo, ou seja, médico e paciente sabem em que grupo estão. (ABRALE, 2016) (MARCONI; LAKATOS, 2017).
Fases do Ensaio Clínico
Segundo a ABRALE (2016), a fim de obter a aprovação da ANVISA para que o medicamento seja liberado e torne-se padrão, é necessário demonstrar que sua eficácia e efeitos colaterais não são proibitivos.
De acordo com SBPPC (2018), é importante saber que antes da primeira fase do ensaio clínico, o produto deve ter passado por uma fase pré-clínica de desenvolvimento, onde são realizados os testes em animais. Uma vez comprovado a segurança e o potencial do produto nos testes em animais iniciam-se as pesquisas em seres-humanos. Segundo descrição do Ministério, os estudos clínicos são divididos, basicamente, em 4 fases distintas:
a) Fase I
O produto é analisado em um pequeno número de pessoas voluntárias (grupos entre 20 e 100 pessoas), geralmente sadias. Em algumas raras situações envolve indivíduos portadores de doenças específicas como câncer ou AIDS objetivando estabelecer segurança, tolerabilidade e farmacocinética do produto e se possível, estabelecer um perfil farmacodinâmico. Aproximadamente 70% dos produtos resultam seguros e passam para serem testados na próxima fase.
b) Fase II
Estudos realizados em pacientes portadores de determinadas doenças e objetivam determinar a segurança do produto a curto prazo, estabelecer a dose-resposta e analisar a eficácia, comprovando se o produto funciona. O número de pacientes que participam desta fase ainda é considerado pequeno, porém maior que a fase anterior (grupos entre 70 e centenas de pessoas). Somente os produtos com resultados promissores passarão para o estudo clínico fase III. Cerca de 33% dos produtos são considerados seguros.
c) Fase III
Neste ponto da pesquisa, o produto ou tratamento novo é comparado com o padrão existente. O número de pacientes voluntários aumenta (grupos entre 300 a 3.000 pessoas), sendo principal o objetivo determinar a relação risco/benefício a curto e longo prazo, assim como o valor terapêutico. Também são explorados o tipo e perfil das reações adversas prevalentes. Nesta fase é comum que os estudos sejam ensaios clínicos randomizados. Cerca de 25 a 30% dos produtos testados são aprovados.
d) Fase IV
Estudos realizados a fim de confirmar se os resultados alcançados na fase III são aplicáveis na maioria da população doente. Nesta fase, o medicamento já foi aprovado para comercialização. A vantagem dos estudos fase IV é a possibilidade de acompanhamento dos efeitos dos medicamentos a longo prazo incluindo o aparecimento de novas reações adversas.
Depois todas as etapas concluídas com sucesso, as autoridades regulatórias, no caso do Brasil, a ANVISA avalia os resultados e se forem aprovados, ou seja, satisfatórios, o medicamento ou produto são registrados podendo ser prescrito ou utilizado por médicos, dentistas ou demais profissionais devidamente qualificados.
Como participar de um Ensaio Clínico?
Todo estudo de ensaio clínico possui critérios de participação e para participar do ensaio clínico, o paciente voluntário deve satisfazer os critérios de inclusão:
a) Critério de Inclusão: determina se uma pessoa possui os critérios para participar da pesquisa, tais como, idade, sexo e tipo específico de diagnóstico.
b) Critério de exclusão: responsável por impedir a participação do paciente voluntário, considerando as condições médicas do indivíduo e os medicamentos anteriores que possam ter sido usados para o tratamento a fim de evitar interação medicamentosa e comprometer o estudo.
Um paciente aprovado no critério de inclusão, se em alguma fase do estudo migrar para o critério de exclusão, poderá ser excluído do ensaio clínico.
Vantagens dos Ensaios Clínicos
- Aumento das consultas médicas objetivando o monitoramento do paciente perante o estudo;
- Em caso de comprovação de eficiência do medicamento, ter prioridade terapêutica, uma vez que ao participar do estudo, o paciente voluntário se beneficia com o seu uso durante os estudos;
- Contribuir diretamente com avanço da ciência no Brasil, ao participar de uma pesquisa que pode mudar determinados tratamentos.
Desvantagens e riscos do Ensaio Clínico
- Estar sujeito aos efeitos colaterais e o novo tratamento pode apresentar eventos adversos, ou seja, efeitos desconhecidos para os pesquisadores ou médicos;
- O novo tratamento pode ter uma incidência de eficácia inferior tratamento padrão, ou pode simplesmente ser ineficaz;
- O novo tratamento pode não funcionar em alguns pacientes voluntários e funcionar em outros;
- O paciente pode necessitar ser submetido a consultas médicas ou testes extras. (ABRALE, 2016).
Que é um Evento Adverso?
É qualquer ocorrência médica adversa em um paciente ou participante do ensaio clínico a quem um produto farmacêutico foi administrado e que não e tenha necessária relação causal ao tratamento. Como resultado, um evento adverso pode ser qualquer sinal, sintoma, ou doença desfavorável e não intencional (incluindo resultados fora da faixa de referência), relacionado com o uso de um produto sob investigação, quer seja relativa a ele ou não.
Tipos de Eventos Adversos
a) Evento Adverso Grave: é aquele resultante de qualquer experiência adversa com medicamentos, produtos biológicos ou dispositivos, havendo em qualquer dose e que resulte em qualquer um dos seguintes resultados: óbito; ameaça à vida; incapacidade/invalidez persistente ou significativa; exija internação hospitalar ou prolongue a internação; anomalia congênita ou defeito de nascimento; qualquer suspeita de transmissão de agente infeccioso por meio de um medicamento ou; evento clinicamente significante.
b) Evento Adverso Inesperado: é aquele que não está descrito como reação adversa na brochura do medicamento experimental ou na bula. (BRASIL, 2015).
Protocolo de Ensaio Clínico
Antes de se iniciar um estudo, desenvolve-se um plano, denominado protocolo. Ele explica como o estudo será conduzido, além de detalhar a importância de cada etapa.
Para a SBPPC (2018) protocolo é um conjunto de documentos vaiável de acordo com o tema, que inclui o projeto de pesquisa, e sua proposta de pesquisa será enviada para apreciação e análise através do Sistema CEP- Comitê de Ética em Pesquisa. Esse conjunto de documentos deve contemplar a folha de rosto, o projeto de pesquisa e a respectiva descrição da pesquisa em seus aspectos essenciais e as informações referentes aos participantes de pesquisa, à qualificação dos pesquisadores e a todas as instâncias responsáveis.
De acordo com a ABRALE (2016) o protocolo, deve ser seguido pelo médico, ser formado por no mínimo cinco membros, incluindo um cientista, um não-cientista e um representante dos pacientes. O CEP apreciará o estudo de ensaio clínico antes de seu início e analisará durante todo seu andamento, podendo realizar modificações ou interrompê-lo a seu critério e em qualquer momento da pesquisa. Isso ocorre porque o principal objetivo do CEP é garantir que os direitos, segurança e bem-estar do paciente estejam protegidos.
Comitê de Ética em Pesquisa – CEP
Todo estudo clínico é obrigatoriamente avaliado pelo Comitê de Ética em Pesquisa, que, junto com a equipe envolvida no estudo, garante que os direitos e o bem-estar dos pacientes estejam protegidos. (BRASIL, 2019).
Os Ensaios clínicos precisam ser aprovados e acompanhados por instancias éticas e regulatórias aa fim de assegurar que a conduta ética e os aspectos técnicos das pesquisas estejam em conformidade com os padrões exigidos. Esse processo é primordial para que os estudos sejam delineados e conduzidos conforme os padrões exigidos, sendo parte essencial para a capacitação técnica e científica nacional. No Brasil, a avaliação dos estudos é realizada pelos comitês de ética em pesquisa, pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa e pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária.
A conduta ética é o guia essencial na administração de todos os projetos de pesquisa e é assegurada através da avaliação e aprovação prévia dos protocolos e do seu acompanhamento contínuo. No Brasil, todo o trâmite de comunicação e envio de documentos para apreciação ética é feito pela plataforma online, denominada “Plataforma Brasil” a qual é uma base nacional e unificada de registros de pesquisa com seres humanos, tendo como objetivo assegurar a agilidade e transparência ao permitir o envio de documentação por meio digital e o acompanhamento dos processos pela internet. (GOUY; PORTO; PENIDO, 2018).
Registro de Ensaios Clínicos
O registro do ensaio clínico em bases de dados públicas possibilita o acesso à informação sobre os efeitos de um produto ou procedimento em investigação. Desta forma, também colabora para a transparência na pesquisa, pelo fortalecimento dos valores éticos que abrangem os estudos científicos em seres humanos. (BRASIL, 2012).
O Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos (ReBEC) é uma entidade pública, uma organização de pesquisa governamental e sem fins lucrativos. Consiste uma plataforma virtual de acesso livre para registro de estudos experimentais e não-experimentais realizados em seres humanos e conduzidos em território brasileiro, por pesquisadores brasileiros e estrangeiros. O ReBEC é um Projeto conjunto do Ministério da Saúde (DECIT/MS), da Organização Panamericana de Saúde (OPAS) e da Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ). O Comitê Executivo do RebEC é composto pelas instituições supracitadas e ANVISA.. (REBEC, 2010).
Segundo a ANIVSA (2015), todos os ensaios clínicos nas fases I, II, III e IV, devem apresentar comprovante de registro da pesquisa clínica na base de dados do Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos (ReBEC), ou comprovante de submissão.
Referências Bibliográficas:
ABRALE – ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE LINFOMA E LEUCEMIA. Estudos Clínicos. São Paulo: 2016. Disponível em: <https://www.abrale.org.br/tratamento/estudos-clinicos> Acessado em: 30 abr. 2019.
BRASIL. Ministério da Saúde. ReBEC – Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos. Sobre o Rebec. Brasília: 2010. Disponível em < http://www.ensaiosclinicos.gov.br/about/ > Acesso 30 abr. 2019.
BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Ciência e Tecnologia. Diretrizes metodológicas: elaboração de revisão sistemática e metanálise de ensaios clínicos randomizados. Brasília: Editora do Ministério da Saúde, 2012. Disponível em <http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/diretrizes_metodologicas_elaboracao_sistematica.pdf>
BRASIL. Ministério da Saúde. ANVISA – AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA. RESOLUÇÃO DA DIRETORIA COLEGIADA – RDC Nº 9. Brasília: 2015. Disponível em: <http://portal.anvisa.gov.br/documents/10181/3503972/%281%29RDC_09_2015_.pdf/12fe4eb1-4e14-4b79-9863-e802ae7441f4>
BRASIL. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer. Ensaios clínicos. Rio de Janeiro: 2019. Disponível em<https://www.inca.gov.br/pesquisa/ensaios-clinicos> 2019
GIL, Antonio Carlos. Como Elaborar Projetos de Pesquisa. 6. ed. São Paulo: Atlas, 2019.
GOUY, Cíntia M. Lanzarini; PORTO, Tiago F.; PENIDO, Carmen. Avaliação de ensaios clínicos no Brasil: histórico e atualidades. Rev. Bioética. vol. 26. n°.3. Brasília: 2018. Disponível em: <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1983-80422018000300350&lang=pt>
MARCONI, Marina de Andrade; LAKATOS, Eva Maria. Metodologia Científica. 7. ed. São Paulo: Atlas, 2017.
SANTOS, João Almeida; PARRA FILHO, Domingos. Metodologia Científica. 2. ed. São Paulo: Cengage Learning, 2017.
SBPPC – SOCIEDADE BRASILEIRA DE PROFISSIONAIS DE PESQUISA CLÍNICA. Quais as fases de um ensaio clínico? São Paulo:2018. Disponível em: <https://sbppc.org.br/portal_do_participante_de_pesquisa/quais-as-fases-de-um-ensaio-clinico/> Acesso em: 30 abr. 2019.